ניתוח לכריתת גרורות ממקור מעי גס מחלל הצפק משולב בהזלפת כימותרפיה מחוממת

HIPEC:
ממאירויות של חלל הצפק (פריטונאום) מהוות אתגר רפואי.
הפיזור על פני שטח רחב בחלל הבטן והאגן של מוקדי גידול זעירים, הצטברות נוזל מיימת והסמיכות לאברים חיוניים הופכים את הגילוי והטיפול במחלות אלה לקשה במיוחד.
ממאירויות בחלל הצפק נובעות ממקור ראשוני ושניוני. הגידולים הממאירים הראשוניים של חלל הצפק הם משני סוגים:

Primary peritoneal carcinoma הדומה להתנהגותה לסרטן השחלה ו-מזותליומה Mesothelioma המתפתחת מתאים המצפים את קרום חלל הצפק או בית החזה.

הממאירויות המשניות נובעות ממספר מקורות:

סרטן מעי גס וחלחולת (רקטום).
סרטן שחלה.
סרטן ממקור תוספתן.
סרטן קיבה.
סרטן לבלב.
גידול מפריש ריר pseudomyxoma peritoneii.
ההישרדות בקבוצת מחלות זאת קשורה במספר גורמים, החשוב ביותר הוא המקור ממנו התפתח הגידול הראשוני.
ההישרדות הטובה ביותר קשורה לגידולי pseudomyxoma peritoneii וההישרדות הפחות טובה קשורה לממאירות ציפקית ממקור לבלב.

מתן כימותרפיה בדרך המקובלת (מתן סיסטמי תוך ורידי) אינו מסוגל להביא לריפוי בקבוצת מחלות זו.

לכן, חוקרים רבים חפשו דרכים אחרות לטיפול בקבוצת מחלות זו.

החלוצים בתחום היו כירורגים אמריקאים: and John Spratt Paul Sugerbaker וכירורג צרפתי – Francois Gillis אשר פיתחו, כל אחד בנפרד שיטה ניתוחית לכריתת מוקדי סרטן מחלל הצפק ובהמשך פיתחו שיטה להזלפת כימותרפיה מחוממת במהלך הניתוח תוך כדי שימוש במשאבה המשמשת בדרך כלל לניתוחי מעקפים בלב.
בעקבותיהם, מספר לא רב של מרכזים רפואיים בעולם אימצו את השיטה לטיפול בממאירויות הצפק.

בשנים האחרונות, בעקבות פיתוח משאבות ייחודיות המצוידות במתקני חימום יעילים ומדויקים ובעקבות מחקר בסיסי וקליני רב, הפכה השיטה להיות נפוצה בעיקר בגרורות בחלל הצפק ממקור מעי גס.

ההיגיון בכריתת גרורות מחלל הצפק:

למרות שמחלת סרטן המעי הגס, למעט בשלבים מוקדמים ביותר, היא מחלה סיסטמית הפוגעת בכל הגוף, טיפול כירורגי של הסרת הגידול הראשוני הוא הטיפול החשוב במחלה.

כאשר המחלה התפשטה לקשריות לימפה אזוריות, אשר נכרתות אף הן בניתוח, נהוג להוסיף כימותרפיה למניעת חזרת המחלה.

גם כאשר מתגלות גרורות בכבד או בריאות יש מקום, בחלק מהחולים, לכרות את הגרורות.
באותם חולים אשר הגרורות נכרתו בשלמות וביחד עם טיפול כימותרפי קיים סיכוי לריפוי בשליש מהחולים.

באותם חולי סרטן המעי הגס בהם המחלה התפשטה בגוף, הפיזור לחלל הצפק יהיה ב-15% מהחולים.

בחולים אלה כמו בחולים בהם קיימות גרורות בכבד, במידה וניתן לכרות את הגרורות בחלל הצפק,
הרי שניתן יהיה להשיג שיעורי ריפוי דומים לאלו המושגים בכריתת גרורות מהכבד או מהריאות.

בניגוד לחולים הסובלים מגרורות בכבד או בכל איבר מוצק אחר בהם ישנם גושים ברורים אותם ניתן לראות בבירור בבדיקות ההדמיה השונות כמו CT, US או PET.
הרי שבחולים עם פיזור בחלל הצפק, הגרורות בעלות נפח קטן ומפוזרות על משטחים רחבים. לכן קשה מאוד לקבוע בבדיקות הדמיה האם ניתן לכרות גרורות אלו וכיצד לתכנן
את הניתוח.

על מנת להשיג כריתה מלאה, יש לבצע לא רק כריתה ממוקדת של איבר בודד אלא כריתה של משטחי צפק רבים ומספר אברים נגועים.

ישנה חשיבות עצומה לפתיחת חללים משניים בבטן הנסתרים מהעין ובהם יכולות להתפתח גרורות.
העובדות הללו הופכות ניתוח כזה למורכב ביותר הנמשך זמן רב ועל כן עלול להיות קשור בשיעור סיבוכים גבוה.

ההיגיון במתן כימותרפיה ישירות לחלל הצפק:

בשנים האחרונות חלה התקדמות אדירה בפיתוח תרופות יעילות לטיפול בחולי סרטן המעי הגס.

הן ההתקדמות בתרופות הציטוטוקסיות על ידי פיתוח התרופות Oxaliplatin® ו- Irinotecan® (CPT11) והן ההתקדמות בפיתוח תרופות ביולוגיות כמו Avastin ® ו Erbitux® הכפילו את תוחלת החיים הממוצעת של חולי סרטן המעי הגס הגרורתי והורידו בשיעור משמעותי את החזרה בחולים בהם נכרתו הגידולים בשלמותם.

הגרורות המתפתחות באברים מוצקים כנו כבד או ריאה יוצרות סביבן כלי דם חדשים בתהליך הנקרא angiogenesis ולכן הן יכולות לגדול ולהפוך לגושים גידוליים בעלי נפח גדול. עובדה זו היא גם בעוכריהן כי ריכוז התרופות הכימותרפיות המגיע אליהן הו גבוה ואף ניתן להרוס את כלי הדם האלה באמצעות תרופות העוצרות את תהליך יצירת כלי הדם כמו Avastin ®. לגרורות המתפתחות בחלל הצפק יכולת פחותה ליצר כלי דם ולכן הן אינן מתפתחות, בדרך כלל, לגושים גדולים אלא נוטות להתפזר כגרגירים או משטחים דקים על פני האברים בחלל הבטן. לכן ריכוזי הכימותרפיה הניתנת לווריד נמוכים יותר בחלל הצפק והשפעת תרופות אלו, נמוכה יותר. לעומת זאת, תרופות הניתנות ישירות לחלל הצפק יכולות לחדור לקרמה עד עומק של כ- 1 מ"מ (תלוי במשקל המולקולארי של התרופה) ואף להיספג למחזור הדם. באופן תיאורטי, ניתן להגיע לריכוזים גבוהים ביותר של תרופות כימותרפיות בחלל הצפק עם תופעות לוואי מועטות ביותר.

ההיגיון בשימוש בתמיסות מחוממות לטיפול בממאירויות חלל הצפק:

מחקר רב נערך בנושא של השפעת חום (היפרתרמיה) על תאי סרטן. הוכח כי לחימום ישנה השפעה מעכבת על תאי סרטן.
על מנת להרוג 100% מתאי סרטן הגדלים על מצע גידול במעבדה, יש צורך לחממם ל 46 מעלות צלסיוס למשך 20 דקות. חימום כזה יגרום לנזק בלתי הפיך לרקמות בריאות ועל כן אינו מעשי. אך חוקרים מצאו כי חימום התאים בתרבית לטווח של 24-44 מעלות צלסיוס למשך 90 דקות יגרום לנזק רב לתאי הסרטן במחיר של נזק מועט לרקמה הנורמאלית. במחקרים אחרים נמצא כי מספר תרופות כימותרפיות, כאשר ניתנות במשולב עם חימום, משיגות אפקט טוב יותר בהריגת תאי סרטן.

ניסיון למתן כימותרפיה בטווח הטמפרטורות הללו בדרן הווריד לאדם ער, יגרום לנזק מוחי ועל כן אינו מעשי. עובדה נוספת המקשה על הטיפול בכימותרפיה מחוממת היא שהטמפרטורה נופלת בצורה חדה ככל שהתמיסה חודרת לרקמה וניתן לשמור על הטמפרטורה הרצויה רק בעומק של 1 מ"מ ברקמה הגידולית.
לכן, יש הגיון רב בטיפול בכימותרפיה מחוממת בגרורות בעלות נפח נמוך המשתרעות על שטח פנים רחב.

לכן, במידה וניתן לכרות את כל הגרורות בעלות הקוטר של יותר מ 1 מ"מ, ניתן באופן תיאורטי לטפל בשאר המחלה השיורית בכימותרפיה מחוממת.

מחקרים קליניים בכריתת גרורות מחלל הצפק והזלפת כימותרפיה מחוממת:

מספר מחקרים שפורסמו בשנים האחרונות הראו כי ההשערות כי קיים יתרון בשיטת הטיפול בכריתת גרורות מחלל הצפק במשולב עם הזלפת כימותרפיה מתאמתות הלכה למעשה.

מספר מחקרים שבוצעו על ידי חוקרים באירופה וארה"ב הראו במעקב ארוך שנים אחרי חולי סרטן מעי גס שטופלו בשיטה זו כי ניתן להגיע להישרדות ארוכת שנים (מעל 5 שנים) ב 20%-30% מהחולים. הגורם החשוב ביותר להצלחה הינו יכולת הכירורג להגיע לכריתה שלמה של כל הגרורות הנראות לעין.
Yan וחבריו מקבוצתו של Dr. Paul Sugerbaker פרסמו סקירה של המחקרים הגדולים העוסקים בכריתת גרורות ממקור מעי גס מחלל הצפק [1]. בסקירתם הם מצאו 14 מחקרים גדולים מתוכם שני מחקרים פרוספקטיבים אקראיים. התוצאות של כל המחקרים הראו כי ההישרדות ב-5 שנים הייתה בין 11% ל 19% בכל החולים. בקבוצת החולים בהם נכרתו כל הגרורות ללא מחלה שיורית הנראית לעין, שיעור ההישרדות ב 5 שנים נע בין 22% ל 49%. שיעור התחלואה הקשור בניתוחים מסובכים אלו נע בין 23% ל 44% ושיעור התמותה הסב ניתוחית נע ביו 0% ל 12%.

מחקר חדש שפורסם על יד Prof. Ollivier Glehen המרכז נתונים של 25 מרכזים רפואיים המשתמשים בשיטה הראה תוצאות טובות במעקב של עד 20 שנה.
הם סקרו תוצאות של 1290 חולים שטופלו בשיטה זו. בסקירתם התמותה הקשורה בניתוח הייתה 4 % ושיעור הסיבוכים הקשים -33%. שיעור ההישרדות בחמש שנים היה 37% לכל החולים.

שני מחקרים פרוספקטיבים אקראיים השוו מתן כימותרפיה סיסטמית לווריד כמקובל מול הטיפול הניתוח המשולב בהזלפת כימותרפיה מחוממת לחלל הצפק. הראשון שבוצע בצרפת הופסק בשלב מוקדם בגלל חוסר יכולת לגייס חולים לקבוצת הכימותרפיה לווריד (קבוצת הביקורת). השני, שבוצע בהולנד [2] הופסק בשלב מתקדם על ידי ועדת האתיקה לאחר שבבדיקה ראשונית הוכח יתרון משמעותי לקבוצת החולים שטופלה בניתוח. במעקב של 3 שנים ההישרדות בקבוצת החולים שטופלה בכימותרפיה תוך ורידית הייתה נמוכה באופן משמעותי מההישרדות של החולים שטופלו בכריתת הגרורות בשילוב עם הזלפת כימותרפיה מחוממת תוך ניתוחית. במעקב ארוך טווח שפורסם לאחרונה, לא שרד אף לא אחד מהחולים שטופלו בכימותרפיה תוך ורידית לעומת למעלה מ- 20% מהחולים שטופלו בשיטה הניתוחית. בתוך קבוצת החולים המנותחים, באותם חולים בהם בוצעה כריתה שלמה של כל הגרורות הנראות לעין, שיעור החזרה היה נמוך במיוחד, רק בחולה אחד.
יש לציין כי הכימותרפיה בה טופלו החולים בקבוצת הביקורת, אמנם הייתה הכימותרפיה המקובלת בזמן בו נערך המחקר אך כיום קיימות תרופות יעילות בהרבה.

בחירת החולים לניתוח:

מאחר ומדובר בניתוח ארוך ומורכב המשולב בהזלפת כימותרפיה מחוממת למשך 90 דקות הרי שישנה חשיבות רבה בבחירת החולים. רק חולים בעלי דרגה תפקודית גבוהה וללא מחלות לב או ריאה משמעותיות מתאימים לטיפול זה.

מאחר ומדובר במחלה מפושטת בחלל הבטן ישנה חשיבות רבה להערכת היקף המחלה לפני הניתוח וקביעת הקריטריונים לבחירה של חולים בהם קיים סיכוי גבוה לכריתה שלמה של כל המחלה הגרורתית. קשה מאוד להעריך את היקף המחלה גם בבדיקות הדמיה המתקדמות ביותר. רוב המנתחים משתמשים בבדיקת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) על מנת להעריך את היקף המחלה. על מנת ליצור מערכת כלל עולמית אחידה לדירוג היקף המחלה לפני, במהלך ולאחר הניתוח התכנסו רופאים מכל העולם העוסקים בטיפול בממאירויות חלל הצפק וכתבו מסמך הסכמה המגדיר שיטה אחידה להערכת היקף המחלה המשמש כיום את כל הרופאים העוסקים בטיפול בקבוצת מחלות זו [3]. שיטה זו קרויה "מדד הסרטן הציפקי" או peritoneal cancer index (PCI). אותה קבוצת מומחים הגדירה גם קריטריונים לבחירת חולים לניתוח וקווים מנחים לביצועו.

חולים מתאימים הם חולים בעלי מחלה מוגבלת לחלל הצפק, (עד 3 גרורות בכבד מאפשרות כריתה) ללא חסימת מעי דק, ללא חסימת דרכי שתן וללא חסימת שער הכבד. מעורבות מעי דק חייבת להיות מוגבלת לאזורים בודדים ואספקת הדם המרכזית (Superior mesenteric artery) חופשית ממחלה.

עקרונות ניתוחיים:

הניתוח מבוצע בהרדמה כללית, עקב משך הניתוח, מורכבותו והטמפרטורות הגבוהות בהן מוזלפת הכימותרפיה, דרושה מיומנות גבוהה מצד צוות המרדימים. ההתמודדות עם בעיות מורכבות של אובדן דם, שמירה על טמפרטורת הגוף במשך שעות ארוכות ופרוצדורות כירורגיות המבוצעות באזורים שונים בבטן ובאגן מחייבת הכרה מעמיקה של הניתוח לפרטיו. תמרון חומרי ההרדמה, קצב הזלפת הנוזלים ושימוש בתרופות שונות בהתאם למצבים משתנים כהכנה לכל שלב בניתוח ובמהלך כך שלב הם האמצעים הננקטים בכדי להימנע מירידה בלחץ הדם או פגיעה כלייתית.

שלב מתן הכימותרפיה המחוממת חייב הערכות מיוחדת מצד צוות ההרדמה, טמפרטורת הגוף של החולה צריכה להיות נמוכה בתחילת ההזלפה ובזמן הזלפת הכימותרפיה עליו לשמור את טמפרטורת הגוף שלא תעלה מעל ל 39 מעלות צלסיוס. הניתוחים במוסדנו מבוצעים באחריות מרדים בכיר שהוכשר במיוחד לכך במרכז רפואי בחו"ל בעל ניסיון רב בביצוע ניתוחים מסוג זה.

הניתוח מתחיל בכריתת צלקת ניתוחית קודמת (במידה וקיימת), לאחר מכן מתחיל תהליך של כריתת קרום הצפק מדופן הבטן הקדמי והצידי עד המפגש עם שרירי הגב. לאחר בדיקה של אברי הבטן ואימות כי לא קיימת מעורבות של אברים המונעים כריתה שלמה, מתחיל תהליך של שחרור הכבד מהרצועות המעגנות אותו וקילוף הגרורות מהקופסית העוטפת אותו.

לאחר קילוף קרום הצפק מהסרעפות (לעיתים נדרשת כריתה חלקית של סרעפת או טחול) משוחררת הקיבה ונבדקים החללים סביבה ובינה לבין הכבד להמצאות גרורות. המעי הדק ולאחריו המעי הגס נסרקים בקפדנות וכל חלק נגוע נכרת. השלמת הכריתה היא באגן אשר מכיל גרורות בחלק גדול מהמקרים, כריתת קרום הצפק מכיס השתן ולעיתים כריתת חלק ממנו, כריתת רחם ושחלות בנשים ולאחר מכן כריתת הרקטום העליון במידת הצורך, משלימים את שלב הכריתה.
שלב השחזור הוא שלב מורכב של חיבור קטעי מעי זה לזה ושחזור המשכיות מערכת העיכול. שלב זה, על פי שיקולי המנתח, מתבצע לפני או אחרי שלב הזלפת הכימותרפיה. לעיתים אין מנוס מהגנה על החיבורים באמצעות שקית (סטומה) המתעלת את תוכן המעי לשקית בדופן הבטן. את הסטומה ניתן לסגור בניתוח שהי לאחר שכל מערכת העיכול החלימה.

שלה הזלפת הכימותרפיה הוא שלב מורכב ביותר. המנתח מתקין צינורות המזרימים אל ושואבים מחוץ לחלל הצפק את הכימותרפיה ומדי חום המודדים את טמפרטורת הנוזל המוזרם. לאחר מכן נסגרת הבטן והמנתח מחבר את הצינורות למערכת צינורות מתאימה במשאבה (איור מספר 1).

בתחילה מוזרמים 3 ליטרים של תמיסה פיסיולוגית עד אשר מושג קצב זרימה טוב. בשלב זה מפעיל המכונה מתחיל בתהליך של חימום הנוזל. הטמפרטורות של הנוזל במשאבה, בצינורות הכניסה והיציאה ובגוף החולה נרשמים על גבי צג ממוחשב. על מנת למנוע נזק לרקמות, המערכת הממוחשבת מתריעה ומפסיקה את פעולת המשאבה מידית כאשר הטמפרטורה עולה מעל לסף שנקבע על ידי המנתח. לאחר הגעה לטמפרטורה הרצויה של 40-42 מעלות צלסיוס בצינור היציאה (42-44 בחלל הצפק), המנתח מוסיף את הכימותרפיה למיכל מיוחד במשאבה המפזר את התרופה באופן אחיד בנוזל המוזרם. הזרמת הכימותרפיה בטמפרטורה גבוהה נמשכת במשך 90 דקות, כאשר לאחר 45 דקות ניתנת מנה נוספת לצורך שמירה על הריכוז הנדרש של הכימותרפיה בחלל הצפק.

לאחר תום ההזלפה, מנותק החולה מהמכשיר ובחלל הבטן מושארים נקזים לצורך הוצאת הפרשות, דם ונוזלים המצטברים בחלל הבטן. בחולים בהם נפתחה או נכרתה הסרעפת מושרים נקזים גם בבית החזה.

בתום הניתוח מועבר המנותח ליחידה לטיפול נמרץ למשך 2-3 ימים עד התאוששות מלאה ומשם למחלקה. בחלק מהחולים, על פי החלטת הצוות המטפל, תוזלף גם כימותרפיה דרך אותם נקזים לחלל הצפק במשך 5 ימים לאחר הניתוח. כימותרפיה זו מוזלפת בטמפרטורת הגוף ונועדה לשפר את יעילות הטיפול.
החולה יכוסה באנטיביוטיקה רחבת טווח עד לאחר תום כל הטיפולים והוצאת נקזי הפרפוזיה.
החולה יטופל ב TPN עד לחידוש כלכלה מלאה (כ-15-20 יום מתום הכימותרפיה).
החולה יהיה בבידוד הגנתי 14 יום מתום המנה האחרונה של הכימותרפיה, הבידוד יופסק רק כאשר ספירת כדוריות לבנות בגדר התקין.

פרטים נוספים כולל תמונות ודיאגרמות ניתן למצוא באתר האינטרנט הבא:

http://www.cancer-surgery.co.il